По медицинскому применению лекарственного препарата
- в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.
- повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата;
- беременность и период грудного вскармливания;
- для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности {см. "Особые указания");
- для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания";
- детский возраст до 18 лет (и связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью
- у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также "Способ применения и дозы"), а также у больных, имеющих тромбоз глубоких вен (в т.ч., и анамнезе);
- у больных с наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики);
- при совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
- у больных с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. "Особые указания");
- у больных с нейропатией (в т.ч. и в анамнезе).
Для приема внутрь.
Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.
Имновид® следует принимать каждый день в одно и тоже время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Имновид® следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Если пациент забыл принять Имновид® в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Больной не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.
Рекомендуемая начальная доза препарата Имновид® составляет 4 мг внутрь 1 раз/сут с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз/сут в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.
Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.
Лечение должно быть прекращено при прогрессировании болезни.
Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения
Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:
Инструкция по изменению дозы помалидомида
| Токсичность | Изменение дозы |
| Нсйтропении | |
| АКН* <0.5×109/л или мебральная нейтропения (температура ≥38.5°С и АКН <1×109/л) | Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять OAK** |
| АКН восстановилось до значений ≥1×109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг/сут |
| Для каждого последующего снижения < 0.5×109/л | Прервать лечение помалидомидом |
| АКН восстановилось до значений ≥1×109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей |
| Тромбоцитопення | |
| Количество тромбоцитов <25×109/л | Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять OAK** |
| Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50×109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг/сут |
| Для каждого последующего снижения <25×109/л | Прервать лечение помалидомидом |
| Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50×109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей |
* АКН - абсолютное количество нейтрофилов; ** ОАК - общий анализ крови.
Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥1×109/л, а количество тромбоцитов ≥50×109/л.
При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.
При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.
Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить.
Инструкция по изменению дозы дексаметазона
| Токсичность | Изменение дозы дексаметазона |
| Диспепсия 1-2 степени Диспепсия ≥3 степени | Поддерживать дозу и применять блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства. Снизить дозу на один уровень при сохранении симптомов. Прервать лечение до ослабления симптомов. Добавить блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства и снизить дозу па один уровень при возобновлении лечения. |
| Отек ≥3 степени | Применять диуретики по необходимости и снизить дозу на один уровень. |
| Спутанность сознания и изменения настроения ≥2 степени | Прервать лечение до разрешения симптомов. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень. |
| Мышечная слабость ≥2 степени | Прервать лечение, пока показатель мышечной слабости не станет ≤1 степени. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень. |
| Гипергликемия ≥3 степени | Снизить дозу на один уровень. Применять инсулин или пероральиые гипогликемические средства по необходимости. |
| Острый панкреатит | Прекратить лечение дексаметазоном. |
| Другие нежслательные явления ≥3 степени, обусловленные дексаметазоном | Прервать лечение дексаметазоном, пока значения нежелательных явлений не станут ≤2 степени. Возобновить лечение, снизив дозу на один уровень. |
Снижение дозы дексаметазона:
Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤75 лет): начальная доза 40 мг; доза 1 уровня - 20 мг; доза 2 уровня - 10 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Порядок снижения дозы (пациенты старше 75 лет): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня - 12 мг; доза 2 уровня - 8 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.
Особенности применении у отдельных групп пациентов
Дети и подростки
Имновид® не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности.
Пожилые пациенты
Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для больных старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Нарушения функций почек
Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК 45 мл/мин) не включали в клинические исследования. Пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.
Нарушения функции печени
Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, т.к. пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2.0 мг%, не включали в клинические исследования. Пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.
Краткая оценка профиля безопасности
Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45.7%), нейтропения (45.3%) и тромбоцитопения (27%); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28.3%), повышение температуры (21%) и периферические отеки (13%); среди инфекций и паразитарных заболеваний - пневмония (10.7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12.3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения - у 3.3% больных. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41.7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20.7%); среди инфекций и инвазий - пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата - утомляемость (4.7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1.3%). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9.3%). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4.0%), нейтропения (2.0%), тромбоцитопения (1.7%) и ВЭТН (1.7%).
Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.
Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MEDDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3 или 4 степени тяжести.
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10): нечасто (>1/1000, <1/100).
НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном
| Системно-органный класс | Побочные реакции (суммарно), частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто: пневмония. Часто: нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, назофарингит. | Часто: нейтропенический сепсис, пневмония, бронхопневмония, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Нечасто: бронхит. |
| Нарушения со стороны крови н лимфатической системы | Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. | Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильпая нейтропення, лейкопения. |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто: снижение аппетита. Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия. | Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия. Нечасто: снижение аппетита. |
| Нарушения психики | Часто: спутанность сознания. | Часто: спутанность сознания. |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто: заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор. | Часто: заторможенность. Нечасто: периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор. |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто: вертиго. | Часто: вертиго. |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто: тромбоз глубоких вен. | Нечасто: тромбоз глубоких вен. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто: одышка, кашель. Часто: тромбоэмболия легочной артерии. | Часто: одышка. Нечасто: тромбоэмболия легочной артерии, кашель. |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто: диарея, тошнота, запор. Часто: рвота. | Часто: диарея, рвота, запор. Нечасто: тошнота. |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто: гипербилирубинемия. | Нечасто: гипербилирубинемия. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто: сыпь, кожный зуд. | Часто: сыпь. |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто: боль в костях, мышечные спазмы. | Часто: боль в костях. Нечасто: мышечные спазмы. |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто: почечная недостаточность, задержка мочи. | Часто: почечная недостаточность. Нечасто: задержка мочи. |
| Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | Часто: боли в области малого таза. | Часто: боли в области малого таза. |
| Общие расстройства и нарушении в месте введении | Очень часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки. | Часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки. |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ. | Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ. |
Описание отдельных побочных реакций
Тератогенность
Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. "Противопоказания" и "Особые указания").
Нейтропения и тромбоцитопения
Нейтропения была зарегистрирована у 45.3% пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom+LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41.7% больных, принимавших Pom+LD-Dex, при этом нейтропения редко была серьезной (2.0% больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21.0% пациентов и причиной снижения дозы у 7.7% больных.
Фебрильпая нейтропения (ФН) была отмечена у 6.7% больных на фоне Pom+LD-Dex. Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН признана серьезной у 4.0% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3.7% больных, причиной снижения дозы - у 1.3% пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось. Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27.0% больных, получавших Pom+LD-Dex. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20.7% больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1.7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6.3%, перерыва в лечении - у 8% и прекращения лечения - у 0.7% больных.
Инфекции
Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55.0% больных при лечении Pom+LD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10.7% и 9.3% больных, соответственно). В 24.3% случаев инфекции были серьезными, и у 2.7% больных оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2.0% больных, прерывания лечения - у 14.3%, и снижения дозы - у 1.3% пациентов.
Тромбоэмболические осложнения
Венозные эмболические или тромботические осложнения (ВЭТО) выявлены у 3.3% больных, получавших Pom+LD-Dex. Эти осложнения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1.3% больных, у 1.7% больных ВЭТО признаны серьезными. ВЭТО не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.
Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12.3% больных при лечении Pom+LD-Dex . Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1.0% больных.
Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0.3% пациентов.
Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2.1 недели, при колебаниях от 0.1 до 48.3 недель.
Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22.4 недели.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.