Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).
Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида
Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.
Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров
Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRJP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40%. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью.
Колестирамин или активированный уголь
Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.
Взаимодействия, связанные влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств
Воздействие терифлуномида на субстраты CYP2C8
Было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы
На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений Сmах и AUC0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Сmах и AUC0-24 левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2
Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения Сmах и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYPIA2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ)
На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение Сmах и AUC (1,43 и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОАЗ, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/ВЗ)
На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC (2,64- и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.
Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6
Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изофермента CYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента CYP3A), S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента CYP2D6).
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.