агалсидаза альфа

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: агалсидаза альфа 1,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, полисорбат-20, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ – ферментное средство.

A16AB03

Фармакодинамика

Механизм действия

Болезнь Фабри относится к группе болезней накопления гликосфинголипидов, развивающихся в результате недостаточной активности лизосомального фермента альфагалактозидазы А, что приводит к накоплению глоботриазилцерамида (Gb3 или GL-3), известного также как церамидтригексоксид, который является субстратом фермента альфа-галактозидазы А. Агалсидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, отщепляя терминальный остаток галактозы от молекулы. Заместительная терапия агалсидазой альфа приводит к уменьшению накопления Gb3 во многих типах клеток, в том числе эндотелиальных и паренхиматозных.

Агалсидаза альфа производится на линии клеток человека. Профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента, позволяет агалсидазе альфа специфически связываться с маннозо-6-фосфатными рецепторами на поверхностиклетокмишеней. Доза 0,2 мг/кг (вводимая капельно в течение 40 минут) в рамках клинических исследований была выбрана для обеспечения временного насыщения маннозо-6- фосфатных рецепторов для интернализации агалсидазы альфа в печени, и распределению фермента в ткани других соответствующих органов. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что для достижения фармакодинамического ответа препарат должен применяться в дозе не менее 0,1 мг/кг.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики агалсидазы альфа не зависят от дозы фермента. После однократного внутривенного введения в дозе 0,2 мг/кг агалсидазы альфа наблюдалось двухфазное распределение и элиминация из кровотока. Фармакокинетические параметры существенно не отличаются у мужчин и женщин. Период полувыведения агалсидазы альфа из кровотока у мужчин составил 108 ± 17 минут, у женщин 89 ± 28 минут, объем распределения составил примерно 17% от массы тела пациентов обоего пола. Нормализованные по массе тела значения клиренса составляли 2,66 мл/мин/кг и 2,10 мл/мин/кг у мужчин и женщин, соответственно. Учитывая сходство фармакокинетических свойств агалсидазы альфа у пациентов обоего пола, распределение в основных тканях и органах также сопоставимо у мужчин и женщин.

Спустя 6 месяцев от начала применения агалсидазы альфа у 12 из 28 мужчин было отмечено изменение фармакокинетических параметров, включая явное повышение клиренса. Эти изменения были связаны с выработкой антител к агалсидазе альфа, определявшихся в низком титре. Клинической значимости для безопасности и эффективности применения агалсидазы альфа данные изменения не имели.

Период полувыведения агалсидазы альфа из тканей превышает 24 часа, и примерно 10 % от введенной дозы поглощается печенью.

Агалсидаза альфа представляет собой белок, который, как ожидается, не связывается с белками. Агалсидаза альфа метаболизируется путем пептидного гидролиза. Межлекарственные взаимодействия для агалсидазы альфа маловероятны.

Почечная недостаточность

Почечная элиминация препарата незначительная, следовательно, нарушенная функция почек не влияет на его фармакокинетические параметры.

Печеночная недостаточность

Нарушенная функция печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику агалсидазы альфа, принимая во внимание особенности ее метаболизма (пептидный гидролиз).

Дети

У детей (в возрасте 7-18 лет) агалсидаза альфа, введенная в дозе 0,2 мг/кг, выводится из кровотока быстрее, чем у взрослых пациентов. Среднее значение клиренса агалсидазы альфа у детей в возрасте 7-11 лет, у подростков в возрасте 12-18 лет и взрослых пациентов составило 4,2 мл/мин/кг, 3,1 мл/мин/кг и 2,3 мл/мин/кг, соответственно.

Реплагал® показан для длительной ферментозаместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит альфа-галактозидазы А).

• Повышенная чувствительность к агалсидазе альфа или любому из вспомогательных веществ.
• Детский возраст до 7 лет (отсутствие клинических данных).

Беременность

Опыт применения препарата Реплагал® у беременных женщин очень ограничен. В исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного повреждающего воздействия препарата Реплагал® на организм самки в период беременности или развитие эмбриона/плода. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам.

Период грудного вскармливания

Данных о поступлении агалсидазы альфа в грудное молоко нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата в период грудного вскармливания.

Не проводились клинические исследования препарата Реплагал® у пациентов в возрасте 0- 6 лет, поэтому безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов ещё не определена, что не позволяет дать рекомендации по режиму дозирования. Результаты клинических исследований препарата Реплагал® у детей в возрасте 7-18 лет, которым препарат назначали в дозе 0,2 мг/кг 1 раз в две недели, не выявили неожиданных нежелательных реакций.

Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

Не проводились клинические исследования препарата Реплагал® у пациентов в возрасте старше 65 лет, что не позволяет дать рекомендации по режиму дозирования, так как безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов ещё не определена.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не проводились клинические исследования препарата Реплагал® у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата Реплагал® у пациентов с почечной недостаточностью. При выраженном нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин) почечный ответ на ферментозаместительную терапию может быть ограниченным. Данные о применении препарата у пациентов, находящихся на диализе, или перенесших трансплантацию почки, ограничены, таким пациентам не рекомендуется корректировать.
Дополнительная информация представлена также в разделе «Особые указания».

Введение препарата Реплагал® необходимо проводить под контролем врача, который имеет опыт лечения пациентов с болезнью Фабри или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Препарат Реплагал® следует вводить внутривенно капельно в течение 40 минут в дозе 0,2 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Способ применения Раствор для инфузии следует вводить через систему для внутривенного введения (инфузионная помпа) со встроенным фильтром в течение 40минут.

Запрещается вводить препарат Реплагал® через одну инфузионную систему с другими лекарственными препаратами.

Инструкция по разведению препарата перед введением

• Заранее рассчитайте необходимую дозу и количество флаконов препарата Реплагал®.
• Разведите необходимый объем препарата Реплагал® в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий. Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Реплагал® не содержит консервантов или бактериостатических веществ. После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
• Так как препарат не содержит консервантов, рекомендуется начать его введение как можно быстрее после разведения.
• Проверьте раствор на наличие механических включений и изменение цвета перед введением.
• Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с российскими требованиями.

Не использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние механические включения.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями, отмечавшимися у 13,7 % взрослых пациентов в клинических исследованиях препарата Реплагал®, были реакции, связанные с введением препарата. Большинство нежелательных эффектов были легкими или умеренными по степени выраженности. Нежелательные лекарственные реакции, информация о которых получена у 177 пациентов в клинических исследованиях (включая 21 пациента с терминальной почечной недостаточностью, 24 пациента детского возраста от 7 до 17 лет, и 17 женщин) или методом сбора спонтанных сообщений в период после регистрации препарата, представлены ниже, согласно классификации органов и систем органов MedDRA и частоте встречаемости (очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100) или частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным, поскольку информация получена из спонтанных сообщений в период после регистрации препарата). При развитии нежелательного явления у одного пациента оно относилось к категории «нечасто», учитывая общее число пролеченных пациентов. При этом у одного пациента могли отмечаться несколько нежелательных реакций.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: периферические отеки.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль;

Часто: головокружение, дисгевзия, нейропатическая боль, тремор, гиперсомния, гипестезия, парестезия;

Нечасто: паросмия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: снижение роговичного рефлекса, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: шум в ушах, усиление шума в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия, сердцебиение;

Частота неизвестна: нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия), ишемия миокарда, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: «приливы» крови к коже лица;

Часто: повышение артериального давления;

Частота неизвестна: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, охриплость голоса, боли в горле, одышка, назофарингит, фарингит, повышенная секреция в ротоглотке, ринорея;

Нечасто: уменьшение насыщения тканей кислородом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота;

Часто: диарея, рвота, боль в животе/дискомфорт.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: акне, эритема, зуд, сыпь, сетчатое ливедо;

Нечасто: ангионевротический отек, крапивница;

Частота неизвестна: повышенная потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: ощущение «дискомфорта» в мышцах и костях, миалгия, боль в спине, боль в конечностях, отечность конечностей, артралгия, припухлость суставов;

Нечасто: ощущение «тяжести».

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: анафилактические реакции, повышенная чувствительность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: озноб, лихорадка, боль и дискомфорт, утомляемость;

Часто: повышенная утомляемость, ощущение «жара», ощущение «холода», астения, боль в груди, ощущение «тяжести» в груди, гриппоподобный синдром, сыпь в месте инъекции, общее недомогание.

Дополнительная информация о некоторых нежелательных реакциях представлена также в разделе «Особые указания».

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщения о реакциях, связанных с инфузионным введением препарата, полученные в период после регистрации (см. раздел «Особые указания»), могут включать нарушения со стороны сердца, в том числе, нарушения ритма сердца (фибрилляцию предсердий, желудочковую экстрасистолию, тахиаритмию), ишемию миокарда, сердечную недостаточность у пациентов с болезнью Фабри в случаях поражения сердца. Наиболее часто нежелательные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, были слабо выраженными и включали озноб, лихорадку, «приливы» крови к коже лица, головную боль, тошноту, одышку, тремор и кожный зуд. С инфузионным введением препарата также могут быть связаны такие симптомы, как: головокружение, повышенная потливость, снижение артериального давления, кашель, рвота и утомляемость. Сообщалось о случаях повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции.

У пациентов с заболеваниями почек

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности нежелательные лекарственные реакции были такими же, как в общей популяции пациентов.

У детей

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные у детей и подростков, не отличались от таковых у взрослых пациентов. Однако, реакции, связанные с инфузионным введением препарата (лихорадка, одышка, боль в груди), и усиление болевых ощущений развивались у детей более часто.

В клинических исследованиях препарат Реплагал® применялся в дозах до 0,4 мг/кг 1 раз в неделю, и безопасность применения таких доз не отличалась от безопасности рекомендуемой дозы 0,2 мг/кг 1 раз в 2 недели.

Не следует вводить Реплагал® одновременно с хлорохином, амиодароном, монобензоном или гентамицином, так как эти лекарственные средства ингибируют внутриклеточную активность альфа-галактозидазы.

Принимая во внимание ферментную природу альфа-галактозидазы А, ее взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме через систему цитохрома P450, маловероятно. В клинических исследованиях большинство пациентов получали препараты для лечения нейропатической боли (такие, как карбамазепин, фенитоин и габапентин), при этом не было отмечено признаков лекарственного взаимодействия с препаратом Реплагал®.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл.

По 3,5 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Евр.Ф., Фарм. США) вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.

По 1, 4 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Идиосинкразические реакции, связанные с инфузионным введением препарата

У 13,7 % взрослых пациентов, получавших Реплагал® в клинических исследованиях, отмечались идиосинкразические реакции, связанные с введением препарата. У 4 из 17 (23,5 %) детей в возрасте ≥7 лет, принимавших участие в клинических исследованиях, была зафиксирована, как минимум, одна инфузионная реакция при длительности периода терапии 4,5 года (в среднем приблизительно 4 года). У 3 из 8 (37,5 %) детей в возрасте <7 лет, была зафиксирована, как минимум, одна инфузионная реакция при средней длительности наблюдения 4,2 года.

Наиболее часто встречающимися симптомами идиосинкразических реакций были озноб, головная боль, тошнота, лихорадка, «приливы» крови к коже лица и утомляемость. Серьезные инфузионные реакции отмечались нечасто и проявлялись в виде лихорадки, озноба, тахикардии, тошноты/рвоты, крапивницы, ангионевротического отека с ощущением першения в горле, затрудненного (стридорозного) дыхания и отека языка. Возможно также появление вызванных инфузией симптомов, таких как головокружение и повышенная потливость. Оценка нежелательных реакций со стороны сердечнососудистой системы показала, что реакции, связанные с инфузионным введением препарата, могут сопровождаться гемодинамической нагрузкой, вызывающей сердечнососудистые нарушения у пациентов, в анамнезе которых отмечались клинические симптомы со стороны сердца, характерные для болезни Фабри.

Обычно реакции развиваются в течение первых 2-4 месяцев от начала терапии препаратом Реплагал®, но имеются также сообщения о появлении реакций и в более поздние сроки (через 1 год). Со временем реакции уменьшаются. При развитии острых инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести необходимо немедленно приостановить введение препарата и оказать пациенту медицинскую помощь. Введение препарата можно временно приостановить (на 5-10 минут) до уменьшения выраженности симптомов, и, затем, при возможности, следует возобновить введение препарата. Легкие и кратковременные реакции не требуют лекарственной терапии или отмены лечения препаратом Реплагал®. Кроме того, для предотвращения повторного развития инфузионных реакций за 1-24 часа до введения препарата Реплагал® возможно назначение внутрь или внутривенно антигистаминных и/или глюкокортикостероидных препаратов в тех случаях, когда ранее требовалась симптоматическая терапия для устранения проявлений этих реакций.

Реакции повышенной чувствительности

Были отмечены реакции повышенной чувствительности. В случае развития тяжелых реакций повышенной чувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата Реплагал® и начать терапию с соблюдением современных стандартов оказания неотложной медицинской помощи.

Выработка антител к белку

Так же, как и к другим препаратам, содержащим белок, к агалсидазе альфа могут вырабатываться антитела. Примерно у 24 % пациентов-мужчин после лечения препаратом Реплагал® был обнаружен низкий титр антител класса IgG. С учетом ограниченных данных, у пациентов-мальчиков частота обнаружения антител к агалсидазе альфа оказалась ниже (7%). Образование антител класса IgG наблюдалось через 3-12 месяцев после начала лечения. Через 12-54 месяца терапии препаратом Реплагал® у 17 % пациентов по-прежнему обнаруживались антитела, в то время как у 7 % пациентов отмечались признаки развития иммунологической толерантности, что подтверждалось исчезновением антител класса IgG с течением времени. У остальных 76 % пациентов антитела не были обнаружены. В группе детей старше 7 лет у одного из 16 пациентов были выявлены антитела класса IgG в течение исследования. У этого пациента не наблюдали увеличения частоты нежелательных явлений. В группе детей до 7 лет, ни у одного из 7 пациентов-мальчиков не было выявлено случаев определения антител к агалсидазе альфа класса IgG. Известно о случаях выявления антител класса IgЕ в пограничных концентрациях у отдельных пациентов, однако, их взаимосвязь с проявлениями анафилаксии не отмечена.

Пациенты с нарушением функции почек

Выраженное поражение почек может ограничить их ответ на ферментозаместительную терапию, возможно, в связи с уже существующими необратимыми изменениями. В таких случаях дальнейшее ухудшение почечной функции является характерным для данного заболевания.

Влияние на фертильность

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах влияния препарата на фертильность самцов не отмечено.

Неиспользованные препараты и материалы должны утилизироваться согласно российским требованиям.

Реплагал® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, гиперсомния и расстройства зрения. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Шайер Хьюман Дженетик Терапис, Инк., США

Shire Human Genetic Therapies, Inc., USA

300 Shire Way, Lexington, MA 02421, USA

Производитель

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Germany

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Germany

Кэнджин БиоФарма, ЛЛС, США/

Cangene BioPharma, LLC, USA

1111 South Paca Street, Baltimore, MD 21230, USA

Выпускающий контроль качества

Шайер Хьюман Дженетик Терапис, Инк., США/

Shire Human Genetic Therapies, Inc., USA

300 Shire Way, Lexington, MA 02421, USA

Шайер Фармасьютикалс Айерленд Лимитед, Ирландия/

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited, Ireland

Block 2 & 3, Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 Y754, Ireland Организация, уполномоченная владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:

ООО «Шайер Биотех Рус», Российская Федерация

119021, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1, этаж 6, пом. I, ком. 6; 8; 12

Тел.: + 7 (495) 787-04-77

Факс: + 7 (495) 787-04-78