Стр. 
 из ...
Заполнено производителем
ИНСТРУКЦИЯ
По медицинскому применению лекарственного препарата

зидовудин

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: зидовудин - 100,0 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 88,0 мг;

карбоксиметилкрахмал натрия - 6,0 мг; гипромеллоза - 4,0 мг; кремния диоксид колло­идный - 1,0 мг; магния стеарат - 1,0 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза - 2,9 мг; макрогол-4000 - 0,7 мг; титана диоксид - 1,4 мг.

Состав на 1 таблетку 300 мг

Действующее вещество: зидовудин - 300,0 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 264,0 мг;

карбоксиметилкрахмал натрия - 18,0 мг; гипромеллоза - 12,0 мг; кремния диоксид кол­лоидный - 3,0 мг; магния стеарат - 3,0 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза - 8,7 мг; макрогол-4000 - 2,1 мг; титана диоксид - 4,2 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро от белого до белого с жел­товатым или коричневатым оттенком цвета и пленочная оболочка.

противовирусное (ВИЧ) средство.

J05AF01

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. После­дующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и не­специфическими киназами соответственно.

Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифос­фата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α - полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую рези­стентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в позициях 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальней­шем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскрип­тазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистент­ности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскрип­тазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при дли­тельном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.

Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних ста­диях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стан­дартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при од­новременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной антиретровирус­ной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные инги­биторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).

Фармакокинетика

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема. Биодоступность составля­ет 60-70 %. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Css min) в плазме крови при приеме зидовудина в дозе 200 мг каждые 4 часа составля­ли 4,5 и 0,4 мкМ (или 1,2 и 0,1 мкг/мл) соответственно.

Распределение

Связь с белками плазмы - менее 38%, поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно. Зидовудин про­никает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм

5’- глюкоронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина немного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. У детей средний коэффициент отношения концентрации зи­довудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина не изучена у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с прогрессирующим нарушением функции максимальная концентрация зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с таковой у пациентов без на­рушения функции почек. Площадь под кривой «концентрация-время» зидовудина увеличивается на 100%; период полувыведения значительно не изменяется. При на­рушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5’- глюкоронида зидовудина, однако, признаков токсического действия не наблюдается. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5’- глюкуронида зидовудина увеличивается.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вслед­ствие снижения глюкуронизации, что требует коррекции дозы препарата, однако, по­скольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение послед­него триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

•  Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей.

•  Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты транспла­центарной передачи ВИЧ от матери плоду, т.к. зидовудин снижает риск внутриу­тробного инфицирования плода.

Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препа­рата; нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75 х 10х9/л или <750/мкл); анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или <4,65 ммоль/л);

масса тела менее 30 кг (для дозы препарата - 300 мг);

масса тела менее 8 кг (для дозы препарата - 100 мг).

Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/ лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 х 10х9/л или 750-1000 в мкл); анемия (гемогло­бин 75-90 г/л).

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов. 

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящим повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у ново­рожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный периоды.

Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозиции НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению антиретровирусной терапии при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

Применение зидовудина с 14 недель беременности с последующим назначении его у новорожденных приводит к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8 % в группе зидовудина). Тера­пия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапии зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в группе пла­цебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудным молоком своих детей.

Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во вну­триутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по кан­церогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неиз­вестна. Однако, беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармли­вание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Дети с массой тела более 30 кг

Препарат назначается в дозе 600 мг в сутки в 2 приема (по 300 мг 2 раза в сутки) в составе комбинированной терапии.

Дети с массой тела более 21 кг, но менее 30 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 200 мг (две таблетки по 100 мг) утром и 200 мг (две таблетки по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела не менее 14 кг и до 21 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 100 мг (одна таблетка по 100 мг) утром и 200 мг (две таблетки по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела не менее 8 кг и до 14 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 100 мг (одна таблетка по 100 мг) утром и 100 мг (одна таблетка по 100 мг) вечером.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Од­нако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показате­лей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторож­ность при применении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение перед и во время лечения препаратом.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендованная суточная доза со­ставляет 300-400 мг. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и кли­нического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на элиминацию зидовудина, но ускоряют выведение его метаболита - 5’-глюкуронида. Для пациентов с терминаль­ной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитоне­альном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов. 

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушением функции печени может происходить кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препа­рата. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препа­рата и, при необходимости, провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфициро­ванных пациентов.

Взрослые и дети с массой тела более 30 кг

Препарат назначается в дозе 600 мг в сутки в 2 приема (по 300 мг 2 раза в сутки) в составе комбинированной терапии.

Дети с массой тела более 21 кг, но менее 30 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 200 мг (две таблетки по 100 мг) утром и 200 мг (две таблетки по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела не менее 14 кг и до 21 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 100 мг (одна таблетка по 100 мг) утром и 200 мг (две таблетки по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела не менее 8 кг и до 14 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 100 мг (одна таблетка по 100 мг) утром и 100 мг (одна таблетка по 100 мг) вечером.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Зидовудин назначается беременным женщинам начиная с 14 недели беременности в дозе 500 мг/сут (100 мг пять раз в сутки). Беременным женщинам начиная с 36 недель беременности рекомендуется назначать зидовудин внутрь по 300 мг 2 раза в день до начала родов и 300 мг каждые 3 часа до родоразрешения. Препарат принимается до начала родов. Во время родов, при кесаревом сечении, а также новорожденным, для профилактики вертикальной передачи ВИЧ необходимо использовать другие лекар­ственные формы зидовудина в соответствии с рекомендованными схемами введения. 

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны крови и лимфатической системы

При выраженном снижении гемоглобина (до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л)) или уменьше­нии количества лейкоцитов (до 0,75-1,0 х 10х9/л) может потребоваться коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена препарата.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Од­нако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показате­лей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторож­ность при применении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение перед и во время лечения препаратом.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендованная суточная доза со­ставляет 300-400 мг. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и кли­нического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на элиминацию зидовудина, но ускоряют выведение его метаболита - 5’-глюкуронида. Для пациентов с терминаль­ной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитоне­альном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов. 

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушением функции печени может происходить кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препа­рата. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препа­рата и, при необходимости, провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.

Профиль нежелательных явлений при приёме Зидовудина сходен у взрослых и детей. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (которая может вызвать необходимость в переливании крови), нейтропения, лейкопения, неча­сто - тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, редко - эритроци­тарная аплазия, очень редко - апластическая анемия. Данные нарушения встречались чаще при применении более высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом CD4 клеток менее 100/мм3. Может воз­никнуть необходимость в снижении дозы или прекращении терапии. Частота встреча­емости нейтропении также была повышена у пациентов с пониженным числом ней­трофилов, концентрацией гемоглобина и сывороточной концентрацией витамина В12 в начале терапии зидовудином. Данные нарушения встречались чаще при применении более высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом CD4 клеток менее 100/мм³. Может возникнуть необходимость в сни­жении дозы или прекращении терапии. Частота встречаемости нейтропении также была повышена у пациентов с пониженным числом нейтрофилов, концентрацией гемоглоби­на и сывороточной концентрацией витамина В12 в начале терапии зидовудином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, часто - рвота, боль в животе, диарея, нечасто - метеоризм, редко - диспепсия, извращение вкуса, пигментация слизистой оболочки полости рта. Имеющиеся данные, полученные в клинических исследованиях зидовудина для приема внутрь, указывают на закономер­ное снижение частоты встречаемости тошноты и других часто сообщаемых клинических нежелательных реакций в динамике на протяжении первых нескольких недель терапии зидовудином.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение актив­ности ферментов печени и концентрации билирубина в крови, редко - поражения пече­ни, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом, панкреатит.

Нарушения со стороны психики: редко - тревога, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - го­ловокружение, редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение ясности мыш­ления, судороги.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средосте­ния: нечасто - одышка, редко - кашель.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеис­пускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия, редко - лактатацидоз, анорексия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - ми­алгия, нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, кожный зуд, редко - пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - недомогание, нечасто - лихорадка, астения, генерализованный болевой синдром, редко - озноб, боли в груд­ной клетке, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ- инфекции от матери к плоду.

В клиническом исследовании беременные женщины хорошо переносили зидовудин в рекомендованных дозах. У детей грудного возраста, подвергшихся воздействию зидову­дина, применяемого по данному показанию, концентрация гемоглобина была незначи­тельно ниже, чем у детей грудного возраста в группе плацебо, но потребность в перели­вании крови отсутствовала. Анемия разрешилась в течение 6 недель после завершения терапии зидовудином. Другие клинические нежелательные реакции и отклонения ре­зультатов лабораторных исследований от нормы были сходными в группах зидовудина и плацебо. Долгосрочные последствия внутриутробного воздействия зидовудина и его влияния на детей в грудном возрасте неизвестны.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено на лице, конечностях и ягодицах. Во время терапии зидову­дином пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию зидовудином следует прекратить.

Симптомы

Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со сто­роны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохи­мические или гематологические симптомы отсутствовали.

Лечение

Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеаль­ный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из орга­низма, но усиливают выведение его метаболита - 5’-глюкуронида зидовудина.

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представля­ющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако он включает группы препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидову­дина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для лечения пневмоцистной пневмонии. При необходимости бо­лее длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Интервал между приёмами зидо­вудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидо­вудина (Сmax на 28%) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фар­макокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается кон­центрация последнего в плазме крови, следует контролировать концентрацию фенито­ина в плазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида. Необходим контроль нежелательных реакций со стороны крови и лимфатической системы.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48 % ± 34 %, клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Таким образом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовуди­ном.

Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована in vitro.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция. Необходим контроль нежелательных реакций зидовудина.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кето­профен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Зидовудин, осо­бенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефро­токсическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, доксорубицином, винбластином) повышает риск развития нежелательных реакций на препарат Зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови, при необходимости снижают дозы препаратов.

Поскольку у некоторых пациентов, даже несмотря на терапию препаратом Зидовудин, могут развиваться оппортунистические инфекции, то необходимо рассмотреть возмож­ность назначения профилактической антимикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозоле, пириметамин и ацикловир. Ограни­ченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций при совместном применении препарата Зидовудин с этими препаратами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг и 300 мг.

По 5, 10, 25 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхло­ридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для ле­карственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, или крыш­ками полипропиленовыми с системой «нажать-повернуть» или крышками из полиэтиле­на низкого давления с контролем первого вскрытия.

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкци­ей по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного примене­ния других лекарственных препаратов без назначения врача.

Пациентов следует предупредить о том, что не доказано предотвращения риска пере­дачи ВИЧ другим лицам при половых контактах с инфицированной кровью при приме­нении зидовудина, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Препарат Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациентов сохраняется риск развития заболеваний, связанных с угнетением иммунитета, в том числе оппортуни­стических инфекций и новообразований. Хотя было показано снижение риска развития оппортунистических инфекций при применении зидовудина, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, ограничены. Имеющиеся данные по пациентам, получавшим лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лече­ние. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих долгосрочное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача вируса может произойти, несмотря на терапию.

Профилактика после вероятного заражения ВИЧ

Согласно международным рекомендациям, при случайном контакте с кровью ВИЧ-ин­фицированного человека (например, через инъекционную иглу) необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения начать комбинированную терапию зидовуди­ном и ламивудином. В случае более высокого риска заражения в схему антиретровирус­ной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы.

Антиретровирусное профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Контролируемое клиническое исследование профилактического лечения после случайного заражения не проводились, обосновывающие данные ограничены.

Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя ис­ключить развитие сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны крови

У принимающих зидовудин пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов можно ожидать развитие анемии (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения препарата Зидовудин, но иногда может развиться раньше), нейтропении (обычно наблюдается через 4 недели после начала лечения препаратом Зидовудин, но иногда возникает раньше), лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высо­ких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции (при неистощенном костомозговом ре­зерве) нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

Во время приема препарата Зидовудин у пациентов с развернутой клинической карти­ной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно.

При уменьшении концентрации гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), или уменьшении числа нейтрофилов до 0,75-1,0 х 10 г/л, можно снизить суточную дозу до появления признаков восстановления костного мозга; в качестве альтернативы, можно ускорить восстановление путем краткосрочного (2-4 недели) прерывания терапии пре­паратом Зидовудин. Восстановление костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего можно возобновить лечение препаратом Зидовудин в более низкой дозе. У пациентов с выраженной анемией коррекция дозы не всегда устраняет необхо­димость в переливании крови.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеато­зом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии анало­гами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая зидовудин, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. Подобные явления отмечаются, главным об­разом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются: общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или невро­логические симптомы (включая моторную слабость).

Лечение препаратом Зидовудин необходимо прекратить в случае развития симптома­тической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зидовудин для лечения любого пациента (в особенности - женщин с избыточной массой тела) с гепатомегали­ей, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С, получающие терапию интерферо­ном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания.

При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (может проявляться гепатомегалией и стеатозом даже в отсутствии вы­раженного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом Зидовудин необ­ходимо приостановить.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Часто­та возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть обратимой лишь частично, и улучшение может наступить лишь через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидову­дин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтерна­тивный режим терапии.

Сывороточные липиды и глюкоза крови

Концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может привести к усилению симптоматики или другим тяжелым последствиям.

Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичные примеры - цитомегаловирусный ретинит, гене­рализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует не­медленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время пер­вичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Сопутствующий вирусный гепатит С

При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зареги­стрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в схему комбини­рованной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбиниро­ванную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и пре­парат Зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких слу­чаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, бо­лее 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. Инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ- инфекции, были связаны с продолжительным применением зидовудина.

Совместное применение с препаратами, содержащими зидовудин

Препарат Зидовудин не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин в качестве одного из компонентов.

 

Исследования не проводились, однако, следует соблюдать осторожность при работе или управлении автомобилем, механизмами, нужно иметь в виду возможность развития побочных реакций, такие как головокружение, сонливость, заторможенность, судорога.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускают по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения: ООО «Атолл»

Россия, 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6.

Производитель: ООО «Озон»

Россия, 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6.

Организация, принимающая претензии: ООО «Озон»

Россия, 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6.

Тел.: +79874599991, +79874599992

E-mail: ozon@ozon-pharm.ru

Инструкция обработана специалистами Pharm-portal
Посмотреть оригинальный текст инструкции »