Легочная артериальная гипертензия II-III ФК по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физическим нагрузкам и улучшения клинических симптомов, включая:

• первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
• вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
• легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Для снижения числа новых дигитальных язв у взрослых пациентов с системной склеродермией и дигитальными язвами (в случае, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Бозентан является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C9, CYP3A4, и, возможно, CYP2C19. Поэтому при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, их концентрация в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных выше изоферментов. Возможно, после начала приема бозентана, изменения его дозы или после его отмены, потребуется изменение дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование указанных изоферментов может сопровождаться повышением бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При совместном применении с ними следует соблюдать осторожность.

Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует, в основном, изофермент CYP2C9 и лишь незначительно - изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир^® ДТ и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).

Циклоспорин А: одновременное применение препарата Траклир^® и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При сочетании этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в качестве монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизм данного взаимодействия, возможно, объясняется ингибированием циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови снижается почти на 50%. Данное изменение, наиболее вероятно, обусловлено индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением циклоспорина А. При совместном применении с бозентаном концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться. В связи с этим, бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием НЛР, обусловленных бозентаном и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут, в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получавших сопутствующее лечение, возрастает частота повышения активности печеночных трансаминаз. И глибенкламид и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на экспортную помпу солей желчных кислот, что может объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины.

Рифампицин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно значительное снижение эффективности бозентана при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение не рекомендуется. Данных о совместном применении бозентана с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и препаратами зверобоя продырявленного, недостаточно. Тем не менее, при их совместном применении можно ожидать снижения системной экспозиции бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения.

Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9 день концентрация бозентана в плазме крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана и, вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих бозентан и лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости препарата Траклир^® ДТ.

При совместном применении с бозентаном в течение 9.5 дней, отмечалось клинически незначимое снижение концентрации лопинавира и ритонавира (примерно на 14% и 17% соответственно). Тем не менее, полная индукция бозентаном могла быть не достигнута, поэтому возможность дальнейшего снижения концентрации ингибиторов протеаз исключить нельзя. Рекомендуется соответствующий контроль за ВИЧ-терапией. Подобные эффекты могут ожидаться и при применении других ингибиторов протеаз, действие которых усиливает ритонавир.

Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных специфические рекомендации в отношении других антиретровирусных препаратов не могут быть представлены. Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14% и 31% соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, парентерально, трансдермально или в виде имплантатов), не может считаться надежной.

Варфарин: при одновременном применении бозентана в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация в плазме крови как S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) на 29% и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у пациентов с ЛАГ не сопровождался клинически значимыми изменениями MHO или необходимостью изменения дозы варфарина (начальной дозы по сравнению с поддерживающей дозой). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями MHO или в развитием НЛР не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов при добавлении к терапии бозентаном. Тем не менее, рекомендуется более частый контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и при увеличении его дозы.

Симвастатин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты в плазме крови снидается на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. Рекомендуется контроль содержания холестерина в плазме крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение бозентана в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекции дозы препарата Траклир^® ДТ не требуется. Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при одновременном применении бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность НЛР.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного применения C_max и AUC бозентана в плазме крови были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.

Сиденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось уменьшение AUC силденафила на 63% и увеличение AUC бозентана на 50%. При одновременном применении необходима осторожность.

Дигоксин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается уменьшением в плазме крови AUC, C_max и C_min дигоксина на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с индукцией гликопротеина Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

Дети

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия проведены только у взрослых.