Препарат Волибрис показан для лечения взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) II-III функциональных классов по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку.

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронидации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, в еще меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в сутки). Значения Cmax и AUC(0-t) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (на 48 % и 121 % соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC(0-inf) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", экстраполируемая к бесконечности) и Cmax выросли на 35 % и 20 % соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение, таким образом, амбризентан можно применять с кетоконазолом. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучалось у здоровых добровольцев.

С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(o-t) амбризентана (на 87 % и 79 % после первичного и вторичного приема рифампицина соответственно). Однако к 8 дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется. Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под наблюдением после начала лечения рифампицином.

Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза в сутки) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения Cmax силденафила на 13 % при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение Cmax силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг однократно в сутки).

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения Cmax и AUC(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (на 8 % и 4 % соответственно), а для норэтиндрона - незначительно увеличивались (на 13 % и 14 % соответственно). Эти изменения продолжительности действия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно будут иметь существенное клиническое значение. На основании результатов фармакокинетических исследований не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестагенсодержащих контрацептивов.

Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время (ПТВ) и международное нормализованное отношение (МНО). Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

У пациентов с ЛАГ, получающих варфарин, одновременное применение препарата Волибрис не приводило к клинически значимому изменению ПТВ, МНО или дозы антикоагулянта.

Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (1С мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC0-last (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению Cmax на 29 %. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.

Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, OATP, BSEP и MRP2. Согласно результатам исследования, в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортером генов было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, BCRP, MRP2 или BSEP в концентрациях до 100 мкМ. В исследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование OATP1B1, OATP1B3 и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно.

Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, BSEP или MRP2.

Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимым влиянием на фармакокинетику дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Другие препараты для направленного лечения ЛАГ: эффективность и безопасность амбризентана при совместном применении с другими препаратами для лечения ЛАГ (например, простаноидами и стимуляторами растворимой гуанилатциклазы) не были специально изучены в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЛАГ. Не предполагалось конкретных лекарственных взаимодействий со стимуляторами растворимой гуанилатциклазы или простаноидами на основе известных данных по биотрансформации. Однако не было проведено специфических исследований лекарственных взаимодействий с применением этих препаратов. Поэтому рекомендовано соблюдать осторожность при совместном применении.

Хранить в защищенном от света месте при температуре 15-30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.