Кетоконазол следует применять лишь при недоступности или непереносимости иной эффективной противогрибковой терапии, если ожидаемая польза превышает возможный риск применения.

Кетоконазол показан для лечения следующих системных грибковых инфекций у пациентов, у которых прочие методы терапии оказались неэффективными или непереносимыми:

• бластомикоз,
• кокцидиоидомикоз,
• гистоплазмоз,
• хромомикоз,
• паракокцидиоидомикоз.

Применять кетоконазол при грибковом менингите не рекомендуется, поскольку кетоконазол мало проникает в спинномозговую жидкость.

В метаболизме кетоконазола принимает участие изофермент CYP3A4. На фармакокинетику кетоконазола могут влиять и другие вещества с таким же путем метаболизма или влияющие на активность цитохрома Р450. Кетоконазол может влиять на фармакокинетику других веществ с таким же путем метаболизма.

Изучение взаимодействия кетоконазола с другими лекарственными средствами проводилось только у взрослых. Значимость результатов этих исследований для детей неизвестна.

1. Препараты, способные снижать содержание кетоконазола в плазме крови.

Абсорбция кетоконазола снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, такими как гидроксид алюминия, и антисекреторными препаратами, такими как антагонисты Ш-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса.

При совместном применении необходимо соблюдать осторожность:

• в случае совместного применения с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, кетоконазол следует запивать кислыми напитками.
• нейтрализующие кислоту препараты следует принимать, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после приема кетоконазола.
• в случае комбинированной терапии необходим мониторинг противогрибковой активности с коррекцией дозы кетоконазола, если это потребуется.

В случае совместного применения кетоконазола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола в степени, достаточной для значительного снижения его эффективности. Такими лекарственными средствами, к примеру, являются: антибактериальные препараты (изониазид, рифабутин, рифампицин); противосудорожные препараты (карбамазепин), фенитоин; противовирусные препараты (эфавиренз, невирапин). Таким образом, совместное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 с кетоконазолом не рекомендуется. В случае совместного применения необходим мониторинг противогрибковой активности и повышение дозы кетоконазола, если потребуется.

2. Препараты, способные увеличивать концентрацию кетоконазола в плазме крови.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, антивирусные препараты, включающие ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут повышать биодоступность кетоконазола. Эти препараты следует применять с осторожностью в случае необходимости совместного применения с кетоконазолом в таблетках. Необходим мониторинг на предмет появления симптомов или жалоб на увеличение интенсивности или продолжительности фармакологических эффектов кетоконазола. При необходимости следует снизить дозу кетоконазола.

3. Препараты, концентрация в плазме крови которых может повышаться при одновременном приеме с кетоконазолом.

Кетоконазол способен ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3А4, а также транспорт препаратов под действием Р-гликопротеина, что может приводить к увеличению концентрации этих препаратов и/или их метаболитов в плазме крови в случае совместного применения с кетоконазолом. Повышение концентрации в плазме крови может приводить к увеличению интенсивности или продолжительности терапевтических и/или неблагоприятных эффектов этих препаратов. При применении кетоконазола может быть противопоказано применение препаратов, приводящих к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в т. ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", представляющей потенциальную угрозу для жизни).

Взаимодействие с отдельными группами лекарственных препаратов

Альфа-адреноблокаторы:

Алфузозин, тамсулозин - одновременное применение не рекомендуется. Кетоконазол может повышать концентрацию альфа-адреноблокаторов в сыворотке крови.

Наркотические анальгетики:

Метадон - одновременное применение противопоказано. Потенциальное повышение концентрации метадона в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT и развитие желудочковых тахиаритмий (в т.ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"), нарушений со стороны органов дыхания или угнетение центральной нервной системы.

Алфентанил, бупренорфин (внутривенно и сублингвально), оксикодон - применять с осторожностью. Когда это необходимо, следует измерять концентрацию препарата в плазме крови.

Фентанил - возможно потенциальное повышение концентрации в плазме крови фентанила. При одновременном применении с кетоконазолом увеличивает риск развития потенциально смертельных побочных эффектов со стороны органов дыхания.

Суфентанил - данные фармакокинетического взаимодействия с кетоконазолом у человека отсутствуют. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что суфентанил метаболизируется изоферментом CYP3A4, и поэтому возможно потенциальное повышение концентрации суфентанила в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом.

Антиаритмические препараты:

Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин - одновременное применение противопоказано. Потенциальное повышение концентрации этих препаратор в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT.

Дигоксин - применять с осторожностью. Сообщалось о случаях повышения концентрации дигоксина в плазме крови. Не ясно, было ли это связано с одновременным применением с кетоконазолом. Поэтому желательно контролировать концентрацию дигоксина у пациентов, получающих кетоконазол.

Антибактериальные препараты:

Рифабутин, изониазид - одновременное применение не рекомендуется. Могут снижать сывороточную концентрацию кетоконазола.

Телитромицин - при одновременном применении с кетоконазолом С_mах телитромицина увеличивается на 51% и AUC на 95%.

Антикоагулянты и антиагреганты:

Ривароксабан - одновременное применение не рекомендуется.

Цилостазол - применять с осторожностью. Одновременное применение разовых доз цилостазола 100 мг и 400 мг кетоконазола увеличивает примерно в 2 раза концентрацию цилостазола и увеличивает/уменьшает концентрации активных метаболитов цилостазола. Непрямые антикоагулянты (производные кумарина) - кетоконазол может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина. Рекомендуется контроль показателей свертываемости крови.

Дабигатран - применять с осторожностью. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 50 мл/мин до ≤ 80 мл/мин), при одновременном применении с кетоконазолом необходимо рассмотреть возможность снижения дозы дабигатрана до 75 мг 2 раза в день.

Противосудорожные препараты:

Карбамазепин - одновременное применение не рекомендуется. Исследования in vivo показали увеличение концентрации карбамазепина в плазме крови у пациентов, получающих одновременно кетоконазол. Кроме того, может быть снижена биодоступность кетоконазола.

Гипогликемические средства:

Репаглинид, саксаглиптин - применять с осторожностью. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию гипогликемических препаратов.

Антигельминтные и противопротозойные средства:

Празиквантел - применять с осторожностью.

Противомигренозные средства:

Алкалоиды спорыньи, например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин - одновременное применение противопоказано. Потенциальное повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск эрготизма, что потенциально может привести к церебральной ишемии и/или ишемии конечности.

Элетриптан - следует применять с осторожностью и, в частности, не следует назначать в течение по крайней мере 72 часов после окончания терапии кетоконазолом.

Противоопухолевые средства:

Иринотекан - одновременное применение противопоказано. Возможно повышение концентрации иринотекана в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом, что может увеличить риск потенциально смертельных побочных эффектов.

Дазатиниб, нилотиниб, трабектедин - одновременное применение не рекомендуется.

Бортезомиб, бусульфан, эрлотиниб, иматиниб, иксабепилон, паклитаксел, триметрексат, алкалоиды Барвинка розового - применять с осторожностью.

Доцетаксел - применять с осторожностью. В присутствии кетоконазола, клиренс доцетаксела у онкологических пациентов может снижаться.

Антипсихотические, анксиолитические и снотворные средства:

Алпразолам, мидазолам (перорально), триазолам - одновременное применение противопоказано и может вызвать повышение концентрации в плазме крови этих препаратов в несколько раз, и, как следствие, увеличивать и продлевать снотворные и седативные эффекты, особенно при многократном дозировании или при длительном приеме этих препаратов.

Луразидон - одновременное применение противопоказано.

Пимозид - одновременное применение противопоказано. Возможно повышение концентрации пимозида в плазме крови, что может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT и развитие желудочковых тахиаритмий (в т. ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт").

Арипипразол - применять с осторожностью. Совместное применение кетоконазола (200 мг/сут в течение 14 дней) с разовой дозой (15 мг) арипипразола увеличивало AUC арипипразола и его активного метаболита на 63% и 77%, соответственно. Эффект более высокой дозы кетоконазола (400 мг/сут) не был изучен. При одновременном применении арипипразола с кетоконазолом доза арипипразола должна быть уменьшена до половины рекомендованной дозы.

Буспирон - применять с осторожностью. Кетоконазол, как ожидается, ингибирует метаболизм буспирона и повышает концентрацию буспирона в плазме крови. Рекомендуется снижение дозы буспирона.

Галоперидол, мидазолам (внутривенно), кветиапин, рамелтеон, рисперидон - применять с осторожностью.

Противовирусные средства: применять с осторожностью.

Индинавир - кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию индинавира. Индинавир может повышать сывороточную концентрацию кетоконазола. При применении с кетоконазолом необходимо уменьшить обычную дозу индинавира для взрослых до 600 мг каждые 8 часов.

Маравирок - кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию маравирока. При одновременном применении необходимо уменьшить дозу маравирока для взрослых до 150 мг два раза в сутки. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин применять маравирок одновременно с кетоконазолом нельзя.

Саквинавир - может повышать сывороточную концентрацию кетоконазола. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию саквинавира. Пациентам, получающим саквинавир, необходимо ограничить максимальную дозу кетоконазола для взрослых до 200 мг/сут.

Бета-адреноблокаторы:

Надолол - применять с осторожностью.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов:

Фелодипин, нисолдипин - одновременное применение противопоказано. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию данных препаратов. Потенциальное повышение концентрации блокаторов "медленных" кальциевых каналов при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск отека и застойной сердечной недостаточности. При одновременном применении с кетоконазолом могут оказывать отрицательный инотропный эффект.

Прочие блокаторы "медленных" кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, верапамил - применять с осторожностью, одновременное применение с кетоконазолом может вызвать увеличение концентрации этих препаратов в плазме крови в несколько раз.

Сердечно-сосудистые средства различных групп:

Ранолазин - одновременное применение противопоказано, потенциальное повышение концентрации ранолазина в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений, включая удлинение интервала QT.

Алискирен - применять с осторожностью, кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию алискирена.

Бозентан - одновременное применение бозентана 125 мг 2 раза в день и кетоконазола, приводит к повышению концентрации бозентана в плазме крови примерно в 2 раза у здоровых добровольцев. Никакой коррекции дозы бозентана не требуется, но рекомендуется клиническое наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических эффектов или побочных эффектов бозентана.

Диуретики:

Эплеренон - одновременное применение противопоказано, потенциальное повышение концентрации эплеренона в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск развития гиперкалиемии и артериальной гипотензии.

Желудочно-кишечные лекарственные средства:

Цизаприд - одновременное применение противопоказано, кетоконазол при приеме внутрь ингибирует метаболизм цизаприда, что приводит в среднем к увеличению AUC цизаприда в 8 раз, что может привести к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, включая удлинение интервала QT и развитие желудочковых тахиаритмий (в т.ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт").

Апрепитант - применять с осторожностью, кетоконазол может приводить к повышению сывороточной концентрации апрепитанта.

Иммунодепрессанты:

Эверолимус, темсиролимус - одновременное применение не рекомендуется.

Сиролимус - одновременное применение не рекомендуется, применение кетоконазола 200 мг в день в течение 10 дней и одной дозы сиролимуса (5 мг) увеличивало С_mах и AUC сиролимуса в 4,3 раза и 10,9 раз соответственно у 23 здоровых добровольцев.

Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, метилпреднизолон, такролимус - применять с осторожностью. При совместном применении рекомендуется клиническое наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических эффектов или побочных эффектов.

Флутиказон - одновременное применение флутиказона и кетоконазола не рекомендуется, если риск развития системных побочных эффектов глюкокортикостероидов перевешивает потенциальную пользу для пациента.

Гиполипидемические средства:

Аторвастатин - применять с осторожностью.

Ловастатин, симвастатин - одновременное применение противопоказано.

Возможно потенциальное повышение концентрация аторвастатина, ловастатина и симвастатина в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом, что может увеличить риск поражения скелетных мышц, включая рабдомиолиз.

Бета₂-адреномиметики:

Салметерол - одновременное применение не рекомендуется. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию салметерола.

Урологические средства:

Фезотеродин - применять с осторожностью. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию активного(-ых) метаболита(-ов) фезотеродина. Следует избегать применения фезотеродина в дозах, превышающих 4 мг в сутки.

Толтеродин - применять с осторожностью. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию толтеродина. При совместном применении с кетоконазолом максимальная доза толтеродина для взрослых составляет 2 мг/сутки.

Варденафил - применять с осторожностью. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию варденафила. Дозу варденафила необходимо ограничить до максимальной дозы 5 мг в сутки у пациентов, получающих кетоконазол 200 мг/сутки и максимальной дозы 2,5 мг в сутки у пациентов, получающих кетоконазол 400 мг/сутки.

Тадалафил - применять с осторожностью. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию тадалафила.

Силденафил - применять с осторожностью. Кетоконазол может повышать сывороточную концентрацию силденафила. При совместном применении рекомендуется исходная доза силденафила 25 мг.

Солифенацин - применять с осторожностью.

Прочие лекарственные средства:

Колхицин (при лечении пациентов с нарушениями функции печени и почек) - одновременное применение противопоказано.

Колхицин (при лечении пациентов без нарушений функции печени и почек) - одновременное применение не рекомендуется. Потенциальное повышение концентрации колхицина в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск развития потенциально смертельных побочных эффектов.

Толваптан - одновременное применение противопоказано. Одновременное применение кетоконазола (200 мг) и толваптана, приводило к увеличению экспозиции толваптана в 5 раз. Дозы для обеспечения безопасного применения толваптана одновременно с кетоконазолом не определены.

Алкоголь - применять с осторожностью. Сообщалось о дисульфирам-подобной реакции на алкоголь, которая характеризуется "приливами", кожной сыпью, периферическими отеками, тошнотой и головной болью. Все симптомы полностью исчезают в течение нескольких часов.

Цинакальцет - применять с осторожностью.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту