Препарат Арава^® показан к применению у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

• Активная форма ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов (в качестве базисного препарата).
• Активная форма псориатического артрита.

С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами

Усиление нежелательных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры ускоренного выведения препарата (см. раздел «Особые указания»).

С метотрексатом

У некоторых пациентов с ревматоидным артритом (у 5-ти из 30-ти) при одновременном приеме лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5-ти пациентов наблюдалось более чем 3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2-х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3-х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому, несмотря на то что нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации, проводимой на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.

С варфарином

Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с активным метаболитом A771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).

С пищей

Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его приеме вместе с пищей.

Влияние других лекарственных средств на лефлуномид

Исследования in vitro, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию активного метаболита A771726.

После приема однократной дозы лефлуномида добровольцами, принимавшими многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные концентрации активного метаболита А771726 в крови возрастали примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта неясен. Следует иметь в виду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов, которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина. Применение активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови. Это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции активного метаболита А771726 и/или его диализом в желудочно-кишечном тракте (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Передозировка»).

Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства

Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие in vivo активного метаболита A771726 с субстратами BCRP (розувастатин) (см. ниже), у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP; 10-25 мг в неделю).

В исследованиях по лекарственному взаимодействию in vivo было продемонстрировано отсутствие значимого лекарственного взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными пероральными противозачаточными средствами. В исследовании, в котором здоровые добровольцы женского пола принимали лефлуномид совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика активного метаболита А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с активным метаболитом A771726 (см. ниже).

С главным активным метаболитом лефлуномида A771726 были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах, представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов, получающих лечение лефлуномидом.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Сmах) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), подтверждающее, что активный метаболит A771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)

Применение повторных доз активного метаболита A771726 снижало средние значения Сmах и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно, что подтверждает то, что активный метаболит A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что активный метаболит A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды B1 и B3 (OATP1B1/B3)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (OATP), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метоторексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.

Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC_0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Сmах и AUC_0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)

Применение повторных доз активного метаболита A771726 не оказывает влияния на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что активный метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении активного метаболита A771726 и варфарина наблюдалось 25%-ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Другие взаимодействия

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такая терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, гепатотоксичности или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может ассоциироваться с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.