Препарат Варфарин применяется для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет:
- Лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии).
- Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.
- Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
- Лечение и профилактика транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта.
- Профилактика послеоперационных тромбозов.
Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание, что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина. Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулянтной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует учитывать возможность такого взаимодействия.
После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО, если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином.
Фармакодинамические взаимодействия
Одновременное назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов, а также других лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений.
Пациентам, получающим варфарин, противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и алтеплаза).
В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 [ЦОГ-2]), сульфинпиразоном, прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), дипиридамолом, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов (эптифибатид, тирофибан, абциксимаб), простациклином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН), антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах), а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым, следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.
Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.
В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор, пока не будут достигнуты целевые значения МНО.
Фармакокинетические взаимодействия
В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома Р450 СYР2С9, СYР2С19, СYР2С8, СYР2С18, СYР1А2 и СYРЗА4. Более мощный (обеспечивающий 60 % общего антикоагулянтного действия препарата) S-энантиомер варфарина метаболизируется изоферментом СYР2С9, в то время как R-энантиомер метаболизируется изоферментами СYР1А2 и СYРЗА4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется СYР2С9-опосредованным метаболизмом S-энантиомера.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику варфарина
Ингибиторы СYР2С9, СYР1А2 и/или СYРЗА4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции.
Индукторы СYР2С9, СYР1А2 и/или СYРЗА4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции.
Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома Р450 неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам, получающим варфарин, целесообразен более частый контроль МНО.
Влияние варфарина на фармакокинетику других лекарственных средств
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств – производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции.
Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина.
Таблица 3. Лекарственные препараты, снижающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Сердечно-сосудистые препараты |
|
|
Колестирамин |
Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию. Возможно снижение антикоагулянтного действия варфарина вследствие уменьшения его абсорбции |
|
Бозентан |
Индукция преобразования варфарина в изоферменты CYP2С9/CYP3А4 в печени |
|
Желудочно-кишечные препараты |
|
|
Апрепитант |
Индукция преобразования варфарина в изофермент CYP2С9 |
|
Месалазин |
Возможность снижения антикоагулянтного действия варфарина |
|
Сукральфат |
Вероятность снижения абсорбции варфарина |
|
Дерматологические препараты |
|
|
Гризеофульвин |
Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов |
|
Ретиноиды |
Возможность снижения активности варфарина |
|
Антибактериальные препараты |
|
|
Диклоксациллин |
Усиление метаболизма варфарина |
|
Рифампицин |
Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать их совместного применения |
|
Противовирусные препараты |
|
|
Невирапин, ритонавир |
Усиление метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2С9 |
|
Нафциллин |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Нестероидные противовоспалительные препараты/ингибиторы ЦОГ-2 |
|
|
Феназон |
Индукция метаболизма ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы варфарина |
|
Рофекоксиб |
Механизм взаимодействия не известен |
|
Препараты, влияющие на центральную нервную систему |
|
|
Барбитураты (например, фенобарбитал) |
Усиление метаболизма варфарина |
|
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон) |
Усиление метаболизма варфарина |
|
Антидепрессанты (тразодон, миансерин) |
В 4-х случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и показателя МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен |
|
Глутетимид |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма |
|
Хлордиазепоксид |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Цитостатики |
|
|
Аминоглютетимид |
Усиление метаболизма варфарина |
|
Азатиоприн |
Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина |
|
Меркаптопурин |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Митотан |
Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Иммунодепрессанты |
|
|
Циклоспорин |
Варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина |
|
Диуретики |
|
|
Спиронолактон, хлорталидон |
Применение диуретиков в случае выраженного диуретического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов |
|
Растительные препараты |
|
|
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) |
Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый изоферментами CYP1А2 и CYP3А4 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый изоферментом CYP2С9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции изоферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения Зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает Зверобой продырявленный, следует измерить показатель МНО и прекратить прием. Контроль показателя МНО должен быть регулярным, так как показатель может увеличиваться при отмене Зверобоя продырявленного. После этого можно применять варфарин |
|
Женьшень (Panax ginseng) |
Вероятна индукция метаболизма варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения |
|
Пищевые продукты |
|
|
Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, шпинат, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты |
Ослабляют действие варфарина |
|
Витамины |
|
|
Витамин С |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Витамин К |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина (т.к. варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов крови) |
Таблица 4. Лекарственные препараты, усиливающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения |
|
|
Абциксимаб |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
|
Тирофибан |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
|
Эптифибатид |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
|
Клопидогрел |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
|
Гепарин |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
|
Препараты, влияющие на ЖКТ и обмен веществ |
|
|
Циметидин |
Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450, приводящее к снижению метаболизма варфарина (в этом случае циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином) |
|
Глибенкламид |
Усиление антикоагулянтного действия варфарина |
|
Омепразол |
Усиление антикоагулянтного действия варфарина |
|
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему |
|
|
Амиодарон |
Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения. Эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона |
|
Этакриновая кислота |
Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей |
|
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) |
Конкуренция за метаболизм, опосредованный изоферментами CYP2С9 и CYP3А4
|
|
Пропафенон |
Снижение метаболизма варфарина |
|
Хинидин |
Снижение синтеза факторов свертывания крови |
|
Диазоксид |
Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей |
|
Дигоксин |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Пропранолол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Тиклопидин |
Увеличение риска кровотечения. Необходим контроль показателя МНО |
|
Дипиридамол |
Повышение концентрации варфарина и дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий)
|
|
Дерматологические препараты |
|
|
Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта) |
Снижение собственного клиренса варфарина и повышение варфарина, опосредованного изоферментами системы цитохрома Р450 |
|
Мочеполовая система и половые гормоны |
|
|
Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) |
Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на систему коагуляции и фибринолиза
|
|
Гормоны для системного применения |
|
|
Средства, влияющие на щитовидную железу |
Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания |
|
Глюкагон |
Усиление антикоагулянтного действия варфарина |
|
Противоподагрические средства |
|
|
Аллопуринол |
Усиление антикоагулянтного действия варфарина |
|
Сульфинпиразон |
Усиление антикоагулянтного действия вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками |
|
Антибактериальные средства |
|
|
Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин) |
Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул |
|
Тетрациклины |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) |
Снижение метаболизма варфарина |
|
Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) |
Снижение метаболизма варфарина |
|
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) |
Снижение метаболизма варфарина |
|
Хлорамфеникол
|
Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 |
|
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) |
Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов |
|
Сульфаметоксазол-триметоприм |
Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками |
|
Антигельминтные средства |
|
|
Левамизол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Противокашлевые препараты центрального действия |
|
|
Кодеин |
Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина |
|
Средства от мышечных, суставных и костных болей |
|
|
Ацетилсалициловая кислота |
Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы крови, ограничение метаболизма варфарина |
|
НПВП (азапропазон, индометацин, оксифен-бутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие) |
Конкуренция за метаболизм, осуществляемый изоферментами цитохрома Р450 2С9 |
|
Лефлуномид |
Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2С9 |
|
Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1-2 недель постоянного применения) |
Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении менее 2 г парацетамола в сутки) |
|
Фенилбутазон |
Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать |
|
Наркотические анальгетики (декстропропоксифен)
|
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Препараты, воздействующие на центральную нервную систему |
|
|
Противоэпилептические препараты (фосфенитоин, фенитоин) |
Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина |
|
Трамадол |
Конкуренция за метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4 |
|
Антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) |
Ограничение метаболизма варфарина. Полагают что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2С9. Он является изоферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина |
|
Хлоралгидрат |
Механизм взаимодействия неизвестен |
|
Цитостатики |
|
|
Фторурацил |
Снижение синтеза изофермента CYP2С9, метаболизирующий варфарин |
|
Капецитабин |
Снижение синтеза изофермента CYP2С9 |
|
Иматиниб |
Конкурентное подавление синтеза изофермента CYP3А4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного изоферментами CYP2С9 и CYP2D6 |
|
Ифосфамид |
Подавление синтеза изофермента CYP3А4 |
|
Тамоксифен |
Тамоксифен, ингибитор изофермента CYP2С9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке крови, вследствие снижения его метаболизма |
|
Метотрексат |
Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени |
|
Тегафур |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Трастузумаб |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Флутамид |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Циклофосфамид |
Вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, так как циклофосфамид является противоопухолевым средством
|
|
Цитотоксические препараты |
|
|
Этопозид |
Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов |
|
Иммуномодуляторы |
|
|
Альфа- и бета-интерферон |
Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке крови вызывает необходимость снижения дозы варфарина |
|
Препараты для лечения зависимости |
|
|
Дисульфирам |
Снижение метаболизма варфарина |
|
Диуретики |
|
|
Метолазон |
Увеличение антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Тиениловая кислота |
Увеличение антикоагулянтного эффекта варфарина |
|
Препараты для лечения бронхиальной астмы |
|
|
Зафирлукаст |
Повышение концентрации и усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста |
|
Гипогликемические препараты |
|
|
Троглитазон |
Снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина |
|
Вакцины |
|
|
Противогриппозная вакцина |
Возможность усиления антикоагулянтного действия варфарина |
|
Противомалярийные препараты |
|
|
Прогуанил |
Возможность усиления антикоагулянтного действия варфарина по данным отдельных сообщений |
|
Пищевые продукты |
|
|
Клюква |
Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный изоферментом CYP2С9 |
|
Тонизирующие напитки, содержащие хинин |
Потребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени прокоагулянтных факторов |
|
Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) |
Потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений |
Таблица 5. Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему |
|
|
Дизопирамид |
Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина |
|
Биологически активные добавки |
|
|
Коэнзим-Q10 |
Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом Q-10 и витамином К |
|
Прочие вещества |
|
|
Этанол (алкоголь) |
Ингибирование или индуцирование метаболизма варфарина |
В случае одновременного применения варфарина и вышеперечисленных препаратов, необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Отпускают по рецепту.
С 1 марта 2023 года в Москве, Московской и Белгородской областях начался эксперимент по дистанционной торговле лекарств по электронному рецепту через интернет-сайты и мобильные приложения аптек и маркетплейсов.
Лекарства, которые входят в перечень для дистанционной продажи регулируются Приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 февраля 2023 г. N 36н.
В соответствии с этим приказом, в нашей системе проставлен признак на все упаковки, которые допускаются к дистанционной продаже.
Для получения этого признака по всем SKU, свяжитесь с нами.