Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или с высоким риском ИБС

У взрослых пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у взрослых пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС препарат Симвастатин показан для:

• Снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• Уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений:
  • нефатальный инфаркт миокарда,
  • коронарная смерть,
  • инсульт,
  • процедуры реваскуляризации.
• Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика).
• Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации.
• Снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

• как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную  семейную гиперхолестеринемию  (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:
  • снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В);
  • повышения концентрации ХС ЛПВП;
  • снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП;
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
• дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В;
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

Многочисленные механизмы могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или продукты растительного происхождения, ингибирующие определенные ферменты метаболизма (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, ОАТР1В), могут увеличивать концентрацию симвастатина и гидроксикислоты симвастатина в плазме крови и приводить к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Для всех применяющихся одновременно лекарственных средств необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению для получения дополнительной информации об их потенциальных взаимодействиях с симвастатином, и/или возможном влиянии на ферменты или транспортеры, для возможной коррекции доз или режима дозирования.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с гиполипидемическими препаратами, которые могут приводить к возникновению миопатии при их раздельном применении

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови (см. Фармакокинетические взаимодействия, «Противопоказания», «Особые указания»).

При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет никаких доказательств того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого препарата отдельно. Нет достаточных данных фармаконадзора и фармакокинетики относительно других фибратов. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приемом симвастатина и ниацина в липид- модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) (см. «Особые указания»).

Фармакокинетические взаимодействия

Рекомендации по взаимодействию препаратов приведены в таблице (более подробная информация  представлена  в  тексте;  см.  также  «Показания  к  применению», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие c ингибиторами CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 3А4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции  симвастатиновой  кислоты  (активный  метаболит  бетагидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. С осторожностью следует назначать симвастатин в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см.  «Способ  применения и  дозы», «Особые указания»).

Флуконазол

Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза, связанного с одновременным применением симвастатина и флуконазола (см. «Особые указания»).

Циклоспорин

Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. «Противопоказания», «Особые указания»). Несмотря на то, что данный механизм до конца не изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично по причине ингибирования CYP3А4.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола  с  симвастатином,  поэтому применение  с  даназолом  противопоказано (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронизации и/или ОАТР1В1 (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали данную комбинацию. Если применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой (см. «Особые указания»).

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином (см. «Особые указания»).

В клиническом исследовании миопатия наблюдалась у 6 % пациентов, получавших 80 мг симвастатина и амиодарона. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг (см. «Особые указании»). В фармакокинетическом исследовании одновременный прием верапамила привел к увеличению в 2,3 раза симвастатиновой кислоты, возможно, частично за счет ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, одновременно принимающих верапамил.

Дилтиазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг (см. «Особые указания»). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение дилтиазема приводило к увеличению уровня симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, возможно, за счет ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.

Амлодипин

Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. В фармакокинетическом исследовании одновременный прием амлодипина привел к увеличению симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих амлодипин.

Ломитапид

Риск миопатии и рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Следовательно, у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией доза симвастатина не должна превышать 40 мг симвастатина в сутки у пациентов, одновременно принимающих ломитапид.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

У пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые оказывают умеренно ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии (см. «Особые указания»).

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1

Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein – BCRP)

Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP, включая препараты, содержащие элбасвир или гразопревир, может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение разовой дозы 2 г никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением и 20 мг симвастатина привело к умеренному увеличению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и Cₘₐₓ симвастатиновой кислоты в плазме.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром P450 3A4. Одновременное употребление большого количества (более 1 литра в день) грейпфрутового сока с симвастатином приводит к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в 7 раз. Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также увеличивает концентрацию симвастатиновой кислоты в 1,9 раза. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута при применении симвастатина.

Колхицин

Сообщалось о случаях  миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется часто проводить клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.