По медицинскому применению лекарственного препарата
леналидомид
капсулы
Состав
на одну капсулу 2,5 мг:
Действующее вещество: леналидомид — 2,5 мг
Вспомогательные вещества содержимого капсулы: лактозы моногидрат — 38,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 31,1 мг, кроскармеллоза натрия — 6,0 мг, магния стеарат — 0,8 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,6 мг
Капсула твердая желатиновая
Номер капсулы 4
Kopnyc капсулы: титана диоксид (Е171) — 2,0000 %, желатин до 100 %
Крышка капсулы: титана диоксид (Е171) — 1,0000 %, краситель индигокармин синий (Е132) — 0,1333 %, желатин до 100 %
на одну кaпсулу 5 мг:
Действующее вещество: леналидомид — 5,0 мг
Вспомогательные вещества содержимого капсулы: лактозы моногидрат — 37,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 29,6 мг, кроскармеллоза натрия — 6,0 мг, магния стеарат — 0,8 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,6 мг
Kancyлa твердая желатиновая
Номер капсулы 3
Корпус капсулы: титана диоксид (E171) — 2,0000 %, желатин до 100 %
Крышка капсулы: титана диоксид (E171) — 2,0000 %, краситель блестящий синий FCF (Е133) — 0,0441 %, краситель азорубин-кармозин (Е122) — 0,0041 %, желатин до 100 %
на одну капсулу 7,5 мг:
Действующее вещество: леналидомид — 7,5 мг
Вспомогательные вещества содержимого капсулы: лактозы моногидрат — 55,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 44,4 мг, кроскармеллоза натрия — 9,0, магния стеарат — 1,2 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,4 мг
Капсула твердая желатиновая
Номер капсулы 2
Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) — 2,0000 %, краситель блестящий синий FCF (Е133) — 0,0441 %, краситель азорубин-кармозин (Е122) — 0,0041 % желатин до 100 %
Крышка капсулы: титана диоксид (E171) — 2,0000 %, краситель блестящий синий FCF (Е133) — 0,0441 %, краситель азорубин-кармозин (Е122) — 0,0041 %, желатин до 100 %
на одну кaпсулу 10 мг:
Действующее вещество: леналидомид — 10,0 мг
Вспомогательwые вещества содержимого капсулы: лактозы моногидрат — 74,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 59,2 мг, кроскармеллоза натрия — 12,0 мг, магния стеарат — 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный — 3,2 мг
Капсула твердая желатиновая
Номер капсулы 2
Корпус капсулы: титана диоксид (E171) — 1,0000 %, краситель индигокармин синий (E132) — 0,1333 %, желатин до 100 %
Крышка капсулы: титана диоксид (E171) - 1,0000 %, краситель индигокармин синий (E132) — 0,1333 %, желатин до 100 %
на одну кaпсулу 15 мг:
Действующее вещество: леналидомид — 15,0 мг
Вспомогательные вещества содержимого капсулы: лактозы моногидрат — 111,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 88,8 мг, кроскармеллоза натрия— 18,0 мг, магния стеарат — 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный — 4,8 мг
Капсула твердая желатиновая
Номер капсулы 1
Корпус капсулы: титана диоксид (E171) — 2,0000 %, желатин до 100 %
Крышка капсулы: титана диоксид (E171) — 1,0000 %, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,5000 %, желатин до 100 %
на oдну кaпсулу 20 мг:
Действующее вещество: леналидомид — 20,0 мг
Вспомогательные вещества содержимого капсулы: лактозы моногидрат — 148,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 118,4 мг, кроскармеллоза натрия— 24,0 мг, магния стеарат — 3,2 мг, кремния диоксид коллоидный — 6,4 мг
Капсула твердая желатиновая
Номер капсулы 0
Корпус капсулы: титана диоксид (E171) — 1,0000 %, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,5000 %, желатин до 100 %
Крышка капсулы: титана диоксид (E171) — 1,0000 %, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,5000 %, желатин до 100 %
на одну кaпсулу 25 мг:
Действующее вещество: леналидомид — 25,0 мг
Вспомогательные вещества содержимого капсулы: лактозы моногидрат — 185,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 148,0 мг, кроскармеллоза натрия— 30,0 мг, магния стеарат — 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный — 8,0 мг
Капсула твердая желатиновая
Номер капсулы 0
Корпус капсулы: титана диоксид (E171) — 2,0000 %, желатин до 100 %
Крышка капсулы: титана диоксид (E171) — 2,0000 %, желатин до 100 %
Дозировка 2,5 мг:
твердые желатиновые капсулы N 4, корпус белого цвета, крышка синего цвета цилиндрической формы с полусферическими концами.
Дозировка 5 мг:
твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышка голубого цвета цилиндрической формы с полусферическими концами.
Дозировка 7,5 мг:
твердые желатиновые капсулы № 2, корпус голубого цвета, крышка голубого цвета цилиндрической формы с полусферическими концами.
Дозировка 10 мг:
твердые желатиновые капсулы № 2, корпус синего цвета, крышка синего цвета цилиндрической формы с полусферическими концами.
Дозировка 15 мг:
твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышка желтого цвета цилиндрической формы с полусферическими концами.
Дозировка 20 мг:
твердые желатиновые капсулы № 0, корпус желтого цвета, крышка желтого цвета цилиндрической формы с полусферическими концами.
Дозировка 25 мг:
твердые желатиновые капсулы No 0, корпус белого цвета, крышка белого цвета цилиндрической формы с полусферическими концами.
Содержимое капсул — порошок от белого до светло-желтого цвета.
другие иммунодепрессанты
L04AX04
Фармакодинамика
Механизм действия
Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RІNG ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.
В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т- клетками и клетками-естественными киллерами (EK), и увеличивает число EK, Т-клеток и EK Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (MДC5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.
Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-о) и интерлейкина—б (ИЛ—б)) моноцитами.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ).
Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты.
Всасывание
После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R- энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, а Cmax на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.
Распределение
In vitro связь (14С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем составляла 23% и 29% у пациентов е ММ и здоровых добровольцев, соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. «Особые указания»).
Метаболизм и выведение
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, СYРЗА или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и ОАТЗ, полипептида-
переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчиков органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.
Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТЗ, OATPIB 1, ОАТРІВЗ и OCT2.
Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его
дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.
Пожилые пациенты
Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (KK) в течение 24 ч и расчет KK по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (< 50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (TCПH), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с KK > 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с KK < 50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения Ср не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Печеночная недостаточность
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы
Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Доклинические данные no безопасности
По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.
В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратимых мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест у крыс) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили.
Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.
Множественная миелома
В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.
Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.
Миелодиспластичесние синдромы
Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствии других цитогенетических нарушений.
Лнмфома нз клеток мантийной зоны
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.
Фопликупярная пимфома нли лимфома из клеток маргинальной зоны
В комбинации с ритуксимабом (анти-СD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.
- •Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД—ПРОМОМЕД (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
- Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).
Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения (см. раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.
Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел«Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.
Беременность
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.
Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в т. ч. заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у
единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).
Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.
Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Период грудного вскармливания
Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность
Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.
- Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»).
- Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
- В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
- Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день в обычное время.
Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.
Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания.
Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов.
Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или
появления признаков неприемлемой токсичности.
Пошаговое снижение дозы
*Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо
Тромбоцитопения
Нейтропения
*На усмотрение врача, если нейтропения является единственным npoяв.пением токсичности при любой дозе леналидомида, мoжнo добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов < 75 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
Пошаговое снижение дозы
*После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно yвeличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости
Тромбоцитопения
Heйтропения
*На усмотрение врача, если нейтропения является единственным npoяв.пением токсичности при любой дозе леналидомида, мoжнo добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не noкaзaнa трансплантация
Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов <50 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
Пошаговое снижение дозы
*Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо.
Тромбоцитопения
*Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.
Нейтропения 
*На усмотрение врача, если нейтропения является единственным npoяв.пением токсичности при любой дозе леналидомида, мoжнo добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН > 1,5 х 109/л и число тромбоцитов > 100 х 109/л в начале нового цикла).
Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последvющей поддерживающей терапией леналидомидом v пациентов, которым не показана ТГСК
Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 109/л и/или число тромбоцитов < 75 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.
Пошаговое снижение дозы
*Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе
Тромбоцитопения
Нейтропения
*На усмотрение врача, если нейтропения является единственным npoяв.пением токсичности при любой дозе леналидомида, мoжнo добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии
Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 109/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количествотромбоцитов < 30 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28—дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Пошаговое снижение дозы
Тромбоцитопения
Нейтропения
*На усмотрение врача, если нейтропения является единственным npoяв.пением токсичности при любой дозе леналидомида, мoжнo добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Лимфома из клеток мантийной зоны
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживаюіцую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.
Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ,
получавших поддерживающую терапию леналидомидом
Специального плана действий при передозировке леналидомидом в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих препарат леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Побочное действие» и «Особые указания»).
Пероралъные контрацептивы
Не проводилось исследование лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C 19 и СУРЗА4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т.ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента СУРЗА4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).
Bapфaрин
Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R— и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% [0,52%-28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Статины
Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.
Дексаметазон
Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.
Взаимодействие с иwгибиторами Р-гликопротеина (P-gp)
Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора Р—gр/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.
Капсулы, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг.
По 7, 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки ОПА/АЛ/ПВХ или пленки ПВХ/ПВДХ/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 21, 28, 30, 60 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля или в банку полимерную из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой навинчиваемой из полиэтилена низкого давления с мембраной или в банку с барьерной горловиной из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления и полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, вместе с пакетом осушителем (силикагель).
Допускается свободное пространство в банке заполнять ватой медицинской гигроскопической.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами, перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.
Предупреждения в отношении беременности
Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. разделы «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения леналидомида распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.
Kpитepии для жeнщин с несохраненным репродуктивным потенциалом
Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
- возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие репродуктивного потенциала)
- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом
- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
- генотип ХY, синдром Тернера, агенезия матки
Применение у мужчин
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин—добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в
-получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.
Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.
Tecт на беременность
В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии.
До начала лечения
Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии.
Продолжение и окончание лечения
Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала как минимум каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения.
Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении
всего лечения леналидомидом и в течение не менее 7 дней после его окончания.
Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны носить
одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата
Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок терапии до 4 недель в соответствии с утвержденными показаниями и режимом дозирования (см. «Способ применения и дозы»), в то время как другим пациентам - на срок терапии до 12 недель.
Дpугие особые указания и предупреждения при применении
Инфаркт миокарда
Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).
Венозная и артериальная тромбоэмболия
У пациентов с комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и МКЛ ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии (см. «Побочное действие» и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом.Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, включая и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии
следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
Легочная гипертензия
У пациентов, получавших леналидомид, сообщалось о случаях легочной гипертензии, иногда со смертельным исходом. Пациентов следует обследовать на предмет признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний до начала и во время терапии леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения
Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с МКЛ мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем - в начале каждого следующего цикла. График мониторинга пациентов с ФЛ или ЛМЗ - еженедельно в течение первых 3 недель 1 цикла (28 дней), каждые 2 недели в течение 2-4 циклов, затем - в начале каждого следующего цикла. Может потребоваться прерывание терапии и/или снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).
В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры.
Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы
кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).
Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8% и 28,7% пациентов в КИ PETHEMA GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0% и 1,1% пациентов в КИ PETHEMA GEM20l2 и IFM 2009, соответственно. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3% и 18,50/o пациентов в КИ PETHEMA GEM20l 2 и IFM 2009, соответственно.
Впервые диагностированная множественная миелома. пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
НЛР в ходе КИ CALGB 100104 включали в себя явления, зафиксированные после введения высокой дозы мелфалана и ТГСК (ВДМ/ТГСК), а также явления в период поддерживающей терапии. Второй анализ выявил явления, возникшие после начала поддерживающей терапии. В КИ IFM 2005-02 были зафиксированы НРЛ только за период поддерживающей терапии.
В общем, нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в двух КИ, оценивающих поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ, после ТГСК (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005-02,
соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2% у пациентов в КИ CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в КИ IFM 2005-02, соответственно. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005-02, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).
Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005—02, соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).
Впервые диагностированная множествеwwая миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Частота развития нейтропении 4 степени тяжести была ниже у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), в сравнении с группой лечения Rd (2,7% в сравнении с 5,9%) в КИ SWOG S0777. Частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести в rpyппax лечения RVd и Rd была одинаковой (0,0% в сравнении с 0,4%). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).
Частота развития тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести была выше в группе лечения RVd в сравнении с группой Rd (17,2% в сравнении с 9,4%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дoзами дексаметазона
Нейтропению 4 степени тяжести реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, чем у пациентов в гpyппe сравнения (8,5% в группах Rd [непрерывное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе, принимавших МРТ (см. «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6% в группах пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон Rd и Rd18, по сравнению с 0,7% в группе МРТ) (см. «Побочное действие»).Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% в сравнении с 11,1%, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени тяжести (34,1% для группы терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем леналидомидом [MPR+R] и мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем плацебо [MPR+p] по сравнению с 7,80/o в группе MPR+p) (см. «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести наблюдались нечасто (1,7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% в гpyппe MPp+p) (см. «Побочное действие»).Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% в группе MPp+p) (см. «Побочное действие»).
Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии
Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в гpyппe пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) (см. «Побочное действие»). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9% и 1,4%, соответственно, в группе пациентов,
получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 2,3% и 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) (см. «Побочное действие»).
Миелодиспластические синдромы
У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см.
«Побочное действие»).
Лимфома из клеток мaнтийнoй зоны
У пациентов с МКЛ нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см.
«Побочное действие»).
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ФЛ и ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести по сравнению с пациентами, получающими плацебо/ритуксимаб. Невысокая частота развития фебрильной нейтропении и тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести наблюдалась как в группе леналидомид/ритуксимаб, так и в группе/плацебо (см. «Побочное действие»).
Заболевания щитовидной железы
Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.
Периферическая нейропатия
Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при лечении ВДММ на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и
преднизолоном, или при назначении монотерапии леналидомидом, или при длительном применении леналидомида.
Применение леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой развития периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии была ниже при подкожном пути введения бортезомиба. Более подробная информация указана в разделе «Побочное действие» и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата для бортезомиба.
Синдром «вспышки» oпуxoлu (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)
В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и не часто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром > 7см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления
клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, HПBП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. «Способ применения и дозы» и
«Побочное действие»).
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, HПBП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Рекомендуется тщательный контроль и оценка TLS. Необходимо поддержание уровня жидкости в организме пациентов, профилактическое лечение TLS, а также проведение еженедельного развернутого биохимического анализа крови в течение первого цикла или дольше в соответствии с клиническими показаниями (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Опухолевая масса
Лимфома из клеток мантийной зоны
Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.
Ранняя смертность
В КИ MCL-002 в целом выявлено заметное увеличение ранней (в течение 20 недель) смертности. Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти: в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациентов (20%), а в контрольной группе - у 2 из 28 пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)
В КИ MCL-002 терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время 1 цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 пациента из 28 (4%). Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой массой опухоли в группе леналидомида во время 1 цикла было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%).
Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером > 5 см в диаметре либо 3 очагов > 3 см.
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о случаях аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRЕЅЅ-синдром) у пациентов, принимающих леналидомид (см. «Побочное действие»). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении ангионевротического отека, анафилактической реакции, экфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, или токсического эпидермального некролиза, или DRЕЅЅ-синдрома следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Непереносимость лактозы
В состав капсул препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ПРОМОМЕД входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями — непереносимость галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции — не рекомендуется применение препарата.
Развитие первичных злокачественных oпуxoлeй другой локализации
В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко- лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко—лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко—лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших
леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).
У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до
прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко—лет).
Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у
пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко-лет).
У пациентов с ВДММ, получающих леналидомид в комбинации с
бортезомибом и дексаметазоном, частота развития гематологических ПОДЛ составляла 0,00-0,16 на 100 человеко—лет, а частота развития солидных ПОДЛ
— 0,21-1,04 на 100 человеко-лет.
Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов.Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко—лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным-1 риском
Kapиoтип
Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делецию 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.
Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с MДC5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно. Опухолевый npoтeин P53 (ТР5З)
Мутация ТР5З возникает у 20-25% пациентов с MДC5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. При ретроспективном анализе КИ леналидомида при МДС низкого и промежуточного—1 риска (MDS-004) прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р5З (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка p53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР5З) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ—р5З (р — 0,0038) (см. «Побочное действие»).
Прогрессирование до других злокачественных опухолей при МКЛ
У пациентов с МКЛ ОМЛ, В-клеточные опухоли и немеланомный рак кожи являются идентифицированным риском.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации при ФЛ или ЛМЗ
В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и ЛМЗ не отмечалось повышения риска развития ПОДЛ в гpyппe леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологические ПОДЛ ОМЛ возникли в 0,25 случаев на 100 человеко-лет в гpyппe леналидомид/ритуксимаб и в 0,48 случаев на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Частота возникновения гематологических и солидных ПОДЛ (за исключением немеланомного рака кожи) составила 0,74 случаев на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и 1,97 случаев на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, при медиане длительности периода наблюдений 29,8 месяцев (диапазон - от 0,5 до 51,3 месяца). Немеланомный рак кожи является идентифицированным риском и включает плоскоклеточный рак и базальноклеточный рак кожи.
Врачам следует проводить мониторинг развития ПОДЛ у пациентов. При рассмотрении вопроса о терапии леналидомидом следует учитывать, как потенциальные преимущества леналидомида, так и риск возникновения
ПОДЛ.
Нарушения со стороны neчeни
Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе.
Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.
Инфекция с нейтропенией или без таковой
Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции > 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными
факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т.д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.
Реактивация вирусной инфекции
Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster} или гепатита В (HBV).
В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.
В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения гяыs, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения и назначения соответствующей противовирусной терапии.
О реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит В, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита В. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (HBc) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших леналидомид, включая случаи с летальным исходом. Согласно сообщениям ПМЛ развивалась в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. В основном, сообщалось о случаях у пациентов, получавших сопутствующее лечение дексаметазоном, или ранее прошедших химиотерапию другим иммунодепрессивным препаратом. Врачам следует регулярно проводить медицинский осмотр пациентов. При составлении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, признаками когнитивных и поведенческих нарушений, необходимо учитывать возможность развития Пациентов следует предупредить о том, что им стоит сообщить своим близким и лицам, ухаживающим за ними, о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.
Диагностика ПМЛ должна включать неврологическое обследование, проведение магнитно—резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема (вируса JC) с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве альтернативы ПЦР-исследованию может быть проведена биопсия головного мозга для определения вируса JC. Отрицательный результат исследования на вирус JC не исключает развитие ПМЛ. Необходимо обеспечить дополнительное наблюдение за пациентом и провести дополнительные исследования, если альтернативный диагноз не может быть установлен.При наличии подозрения на развитие ПМЛ дальнейший прием леналидомида должен быть приостановлен до тех пор, пока диагноз ПМЛ не будет исключен. В случае подтверждения диагноза ПМЛ прием леналидомида должен быть окончательно прекращен.
Пациенты с ВДММ
Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG > 2 или KK< 60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учетом возраста, III стадии ISS, ECOG > 2 или KK< 60 мл/мин (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Катаракта
С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.
Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с пpeпapaтoм
Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны носить одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Затем перчатки следует осторожно снять, чтобы не допустить контакта с кожей, поместить в герметичный полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. После этого руки следует тщательно вымыть водой с мылом. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения в соответствии с местными требованиями.
Леналидомид оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. Во время лечения леналидомидом отмечалась слабость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
При температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Отпускают по рецепту.
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «ПРОМОМЕД PYC», Россия
129090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13
Производитель
AO «Биохимик», Россия
Юридический адрес: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15А
Адрес места производства: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15A
Тел.: +7 (8342) 38-03-68
E-mail: biohimic@biohimic.ru, www.biohimik.ru
Организация, принимающая претензии потребителей
ООО «ПРОМОМЕД PYC», Россия
120090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13
Тел.: +7 (495) 640-25-28
E-mail: reception@promo-med.ru
Круглосуточный телефон горячей линии фармаконадзора: 8-800—777-86-04 (бесплатно)