- Инвазивный аспергиллез;
- кандидемия у пациентов без нейтропении;
- тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
- кандидоз пищевода;
- тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
- другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
- профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);
- профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, так как вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
| Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении |
|
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
|
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (включая, но не ограничиваясь, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] |
Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
|
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *
Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки * |
Сmах эфавиренза ↑ 38 % AUCT эфавиренза ↑ 44 % Сmах вориконазола ↓ 61 % AUCT вориконазола ↓ 77 %
В сравнении c эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmах эфавиренза ↔ AUCt эфавиренза ↑ 17 %
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола ↑ 23 % AUCt вориконазола ↓ 7 % |
Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки.
При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
|
Алкалоиды спорыньи (включая, но не ограничиваясь, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. |
Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Луразидон [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона. | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Налоксегол [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола. | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
|
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* |
Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCТ вориконазола ↓78 % Сmах рифабутина ↑ 195 % AUCТ рифабутина ↑ 331 %
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола ↑ 104 % AUCТ вориконазола ↑ 87 % |
Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
|
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450] |
Сmах вориконазола ↓ 93 % AUCТ вориконазола ↓ 96 % |
Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
|
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)
Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* |
Сmах AUCТ ритонавира ↔ Сmах вориконазола ↓ 66 % AUCT вориконазола ↓ 82 %
Сmах ритонавира ↓ 25 % AUCТ ритонавира ↓ 13% Сmах вориконазола ↓ 24 % AUCТ вориконазола ↓ 39 % |
Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
|
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 % | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
|
Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] |
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. | Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
|
Толваптан [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана. | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Венетоклакс [субстрат CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса. |
Одновременное применения вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности. |
|
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] |
Сmах вориконазола ↑ 57 % AUCT вориконазола ↑ 79 % Изменения Сmах и AUCT флуконазола не установлены |
Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
|
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки
300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* |
Сmах вориконазола ↓ 49 % AUCT вориконазола ↓ 69 %
Сmах фенитоина ↑ 67 % AUCT фенитоина ↑ 81 %
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmax вориконазола ↑ 34 % AUCT вориконазола ↑ 39 % |
Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать, плазменные концентрации фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
| Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19] |
Сmах вориконазола ↓ 39% AUCo-12 вориконазола ↓ 44 % С12 вороконазола ↓ 51% |
Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола. |
| Лемборексант [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, повышает концентрацию лемборексанта в плазме крови. | Следует избегать одновременного применения вориконазола и лемборексанта. |
| Глаздегиб [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT. | Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ. |
|
Ингибиторы тирозинкиназы [субстраты CYP3A4] (например, акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) |
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4. | Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг. |
|
Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]
Другие пероральные антикоагулянты, включая, но не ограничиваясь, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] |
Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. |
Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. |
| Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций. | Рекомендуется снижение дозы ивакафтора. |
| Эзопиклон [субстрат изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона. | Рекомендуется снижение дозы эзопиклона |
|
Бензодиазепины [субстраты изофермента CYP3A4] Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократная доза) Мидазолам (7,5 мг однократная доза внутрь) Другие бензодиазепины (включая, но не ограничиваясь: триазолом, алпразолам) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0→∞ мидазолама ↑ в 3,6-раза Согласно данным независимого исследования: Cmax мидазолама ↑ в 3,8-раза AUC0→∞ мидазолама ↑ в 10,3-раза Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метабилизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. |
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
|
Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно)
Эверолимус [так же субстрат P-gp]
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)
Такролимус (0,1 мг/кг однократно) |
Согласно данным независимого исследования: Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз.
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса.
Сmах циклоспорина ↑ 13 % AUCT циклоспорина ↑ 70%
Сmах такролимуса ↑ 117 % AUCT такролимуса ↑ 221 % |
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
|
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно)
Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4 |
Согласно данным независимого исследования: Сmах оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз
Сmах R-метадона (активного метаболита) ↑ 31 % AUCT R-метадона (активного метаболита) ↑ 47 % Сmах S-метадона ↑ 65 % AUCT S-метадона ↑ 103% |
Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
|
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно)
Диклофенак (50 мг однократно) |
Сmах S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %
Сmах диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 % |
Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. |
|
Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] |
Сmах омепразола ↑ 116 % AUCT омепразола ↑ 280 % Сmах вориконазола ↑ 15 % AUCT вориконазола ↑ 41 % Вориконазол также может угнетать действие других инигибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. |
Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. |
|
Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) |
Сmах этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCT этинилэстрадиола ↑ 61% Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCT норэтистерона ↑ 53 % Сmах вориконазола ↑ 14 % AUCT вориконазола ↑ 46 % |
Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
|
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1.34 раза |
Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. |
|
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. | Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, следует оценить возможность снижения дозы статинов. |
|
Производные сульфонилмочевины (включая, но не ограничиваясь, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] |
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. | Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. |
|
Алкалоиды барвинка (включая, но не ограничиваясь, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
|
Другие ингибиторы протеазы (ИИ) ВИЧ (включая, но не ограничиваясь, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4] |
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
|
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (включая, но не ограничиваясь, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] |
Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. |
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
|
Третиноин [субстрат изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии). | Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены. |
|
Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] |
Сmах вориконазола ↑ 18 % AUCТ вориконазола ↑ 23 % |
Коррекции дозы не требуется |
|
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина] |
Сmах дигоксина ↔ AUCT дигоксина ↔ |
Коррекции дозы не требуется |
|
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] |
Сmах индинавира ↔ AUCT индинавира ↔ Сmах вориконазола ↔ AUCT вориконазола ↔ |
Коррекции дозы не требуется |
|
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента СYРЗА4] Азитромицин (500 мг один раз в сутки) |
Сmах и AUCT вориконазола ↔ Сmах и AUCT вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. |
Коррекции дозы не требуется |
|
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5'- дифосфат-глюкуронилтрансферазы] |
Сmах микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔ |
Коррекции дозы не требуется |
|
Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] |
Сmах преднизолона ↑11 % AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 % |
Коррекции дозы не требуется Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особые указания»). |
|
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] |
Сmах и AUCT вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется |
Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % - 125 %.
* Взаимное воздействие.
AUCТ, AUCt, AUC0-∞ - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Отпускают по рецепту.
С 1 марта 2023 года в Москве, Московской и Белгородской областях начался эксперимент по дистанционной торговле лекарств по электронному рецепту через интернет-сайты и мобильные приложения аптек и маркетплейсов.
Лекарства, которые входят в перечень для дистанционной продажи регулируются Приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 февраля 2023 г. N 36н.
В соответствии с этим приказом, в нашей системе проставлен признак на все упаковки, которые допускаются к дистанционной продаже.
Для получения этого признака по всем SKU, свяжитесь с нами.